시사위크=박설민 기자 인체를 구성하는 78개의 ‘장기’는 생명활동의 중추다. 손상, 질병, 노화 등으로 장기가 제 역할을 못하면 매우 치명적 결과로 이어질 수 있다. 자동차, 컴퓨터 등 기계 장치가 부품이 망가지면 고장 나는 것과 같다.
하지만 인체 장기를 바꾸는 것은 기계 부품 교체처럼 쉬운 일이 아니다. 사람마다 적합한 장기를 찾기 어려울 뿐만 아니라 자원도 부족하다. 맞는 장기를 찾아도 면역 거부 반응으로 인해 이식에 실패할 수 있다. 최근 동물 장기 이식 연구가 지속적으로 이뤄지고 있지만 성공 사례가 극히 드문 것도 이 때문이다.
그렇다면 기계 부품처럼 맞춤형 인공장기를 대량 생산할 수 있다면 어떨까. 이 문제의 해답으로 떠오르는 기술이 장기유사체 ‘오가노이드(Organoid)’다. 줄기세포를 이용해 제작하는 오가노이드는 인류 생명 연장의 꿈을 이뤄줄 기술로 주목받는다.
오가노이드가 미래 바이오산업을 선도할 핵심 기술로 손꼽히면서 관련 산업 규모도 가파른 성장세를 보이고 있다. 글로벌시장조사기업 ‘인사이트파트너스’에 따르면 오가노이드 시장 규모는 2030년 122억달러(16조3,236억원) 규모에 이를 전망이다. 국내 생명과학 연구자들도 이 같은 오가노이드의 가능성을 확인, 밤낮으로 연구에 매진하고 있다.
국내서 관련 분야 연구를 주도하는 대표연구자로는 ‘한국생명공학연구원(생명연)’의 손미영 줄기세포융합연구센터장이 있다. 2005년 생명연에 입사한 후 20년이 가까운 시간 동안 줄기세포 기반의 오가노이드 연구해 왔다. 이에 <시사위크>에서는 손미영 센터장을 만나 국가 오가노이드 연구와 미래 바이오산업 전망에 대해 들어봤다.
◇ 인공장기 ‘오가노이드’ 연구 선도… 네이처 등 국제 연구 성과 대거 달성
21일 오전 대전 유성구의 한국생명공학연구원 줄기세포융합연구센터에 방문했다. 연구실 내부는 톡 쏘는 소독용 에탄올 냄새로 가득했다. 마치 대학 병원 응급실에 들어온 것 같았다. 손미영 센터장은 이곳에서 전분화능 줄기세포, 오가노이드 분화기전 등 기초연구부터 신약개발 및 독성평가와 같은 응용 분야까지 다양한 연구를 수행 중이다.
-‘오가노이드’라는 연구 분야는 다소 생소한데
“오가노이드의 의미는 ‘인공장기유사체’다. 일종의 ‘인공장기’라고 생각하면 이해하기 쉽다. 오가노이드라는 이름도 사람의 ‘장기(臟器)’를 뜻하는 ‘Organ’과 ‘유사하다’를 뜻하는 접미사 ‘oid’를 합쳐 만들어진 것이다. 오가노이드가 학계에 처음 등장한 것은 2009년이다. 네덜란드 후브레히트 연구소의 유전학자 한스 클레버스(Hans Clevers) 박사팀의 연구로 세상에 알려지게 됐다. 당시 한스 클레버스 박사팀은 생쥐 내장 줄기세포로 최초의 오가노이드를 만들었다. 국내에 오가노이드가 본격적으로 알려지기 시작한 것은 2018년 무렵부터였다. 이때부터 학회, 컨퍼런스 등에서 작은 세션이 만들어지는 등 대중의 관심이 높아지기 시작했다.”
– 오가노이드가 만들어지는 과정이 궁금하다
“오가노이드는 줄기세포를 이용해 만드는데 두 가지 방법이 있다. 하나는 ‘성체줄기세포(ASC)’를 이용하는 것이다. 이는 환자가 병에 걸린 장기에서 성체줄기세포가 포함된 조직을 조금 떼어낸 다음 오가노이드를 배양하는 방법이다. 이 방법은 앞서 말씀드린 한스 클레버스 교수팀이 처음 사용했다. 환자의 조직과 유사한 오가노이드 조직을 만들 수 있지만 얻을 수 있는 조직 유형이 제한적이라는 단점이 있다. 실제로 정상 뇌조직을 얻는 것은 어렵다. 두 번째 방법은 ‘유도만능줄기세포(iPSCs)’를 활용하는 것이다. 유도만능줄기세포란 실험실에서 만든 ‘전분화능줄기세포’와 환자의 몸에서 분화된 체세포를 리프로그래밍해 만든 줄기세포다. 쉽게 말해 특정 신체 조직으로 분화할 수있도록 성질을 유도해 만든 줄기세포다. 이를 활용하면 실험실에서도 인간 장기가 만들어지는 것과 거의 유사한 과정으로 오가노이드를 만들 수 있다. 때문에 실제 장기처럼 복잡한 조직도 이론상 구현 가능하다. 현재 제가 연구하고 있는 것도 유도만능줄기세포로부터 분화해서 만든 오가노이드 분야다.”
-어떻게 활용되나
“현재 오가노이드는 신규 약물 개발, 세포 치료 등 다양한 의료·바이오 분야에서 활용되고 있다. 이때 주요 활용 방법은 크게 두 가지로 분류된다. 첫 번째는 ‘재생치료제’ 분야다. 우리가 질병에 걸리거나 항암치료를 받으면 장기엔 천공(구멍)이 생기거나 손상된다. 이 손상 부위에 오가노이드를 이식해 치료하는 것이다. 이렇게 하면 장기의 손상 부위를 효과적으로 치료할 수 있다. 두 번째 응용 분야는 ‘실험용 모델’이다. 현재 생명공학분야에서는 일반적으로 동물 실험을 토대로 연구가 진행된다. 때문에 사람과 동물은 면역반응, 세포, 호르몬, 장기 구조 등 차이로 실험 결과도 임상실험과 크게 다른 경우가 많다. 이때 사람의 장기 및 조직 구조와 거의 유사한 오가노이드를 실험에 사용한다면 훨씬 더 정확한 결과를 도출할 수 있다.”
-최근 소개할 만한 연구 성과가 있다면
“오가노이드 기반 줄기세포 대량 배양법 연구를 꼽을 수 있다. 줄기세포는 중요한 연구·의료 자원이지만 인간의 체내에 한정된 양으로만 존재한다. 또한 배양 및 장기보관도 어렵다. 이때 오가노이드를 이용해 줄기세포를 배양하면 대량 생산이 가능할 것이라 생각했다. 앞서 설명한 것처럼 오가노이드는 인간 장기 줄기세포를 이용해 배양한다. 이를 역발상한 것이 이번 연구의 핵심이다. 쉽게 말해 오가노이드에서 줄기세포를 생산하는 것이다. 이를 위해 인간 전분화능 줄기세포로 ‘3D 장 오가노이드’를 만들고 성분을 분석했다. 그 결과, 실제 장기와 동일하게 줄기세포 집합체들이 있음을 확인했다. 이를 이용해 오가노이드로부터 장 줄기세포 집합체를 분리하고, 대량 배양할 수 있었다. 완성된 오가노이드를 실험용 쥐의 손상된 장기에 이식하자 장 조직 재생에도 성공했다. 향후 이 배양 기술이 상용화가 된다면 환자 개개인의 맞춤형 오가노이드를 대량으로 생산할 수 있을 것이라 기대한다.”
– 실제 장기와 차이가 있을 듯하다
“사실이다. 실험실의 오가노이드 배양 환경과 인간의 유아기부터 장기가 성장하는 환경은 분명한 차이가 있다. 특히 ‘공기’에 대한 접촉 여부가 다르다. 우리 몸의 장기는 입과 식도를 통해 호흡하기 때문에 공기에 필연적으로 노출되는 폐, 위, 장 등의 장기가 있다. 반면 액체 배양용액에서 자란 오가노이드는 대기 중에 노출돼 겉이 마르거나 변형되지 않는다. 때문에 신약테스트 등 실험 정확도가 떨어질 수 있다. 이 문제를 해결하기 위해 ‘기체-액체 계면(Air-Liquid Interface)’ 분화법 연구도 진행했다. 이는 실린더 밑에는 배양액에 잠기게 하고 윗부분은 공기에 노출되도록 하는 오가노이드 배양법이다. 이렇게 하면 공기에 노출된 실제 인체 장기와 거의 동일한 상태로 오가노이드를 배양하는 것이 가능하다.
– 체내 적용 시 부작용은 없을까
“면역 거부 반응 이슈는 장기, 세포 이식 등 치료의 가장 큰 걸림돌이다. 돼지 등 동물의 이종 장기 이식 실험이 자주 실패하는 것도 이 때문이다. 하지만 오가노이드의 경우 인간의 줄기세포를 사용해 만든다. 특히 환자 자신의 줄기세포로 만든 오가노이드는 자기 신체와 동일한 성분이기 때문에 면역 거부 반응에서 자유롭다. 또한 유전자 가위 기술 등을 활용해 면역반응을 일으키는 요소를 오가노이드에서 제거할 수 있다. 따라서 연구기술이 향후 더 발전한다면 개개인 맞춤형 오가노이드 재생치료제 뿐만 아니라 기성품 형태의 오가노이드 재생치료게가 병원마다 구비되는 시대가 올 수 있을 거라 생각한다. 선반에서 두통약을 꺼내듯 오가노이드 치료제를 꺼내 사용하는 것처럼 말이다.”
– 오가노이드로 실제 인공장기를 만들 수 있나
“오가노이드 연구자들의 최종 목표 중 하나가 바로 완벽한 인공장기의 제작이다. 물론 현실적으로 아직까진 매우 어려운 일이다. 오가노이드를 미니장기, 인공장기라고 부르긴 하지만 크기가 수 밀리미터(mm)에 불과하다. 이 크기도 매우 커다랗게 성장시킨 것이다. 수십 센티미터(cm), 수 미터(m)에 이르는 소장, 대장 등의 오가노이드 기반 인공장기를 만들기 위해선 상당한 시간과 노력이 필요하다. 또 이는 단순 생명공학연구자들만 가지고는 힘들다. 3D프린팅 기술부터 컴퓨터 공학자, 소재·기계 공학 전문가 등 다양한 분야 연구자들이 함께 협업하는 융합 연구가 필요하다. 따라서 완전한 장기 하나를 새로 만드는 건 가장 최종 목표가 될 것이다. 대신 중간 단계는 현재 연구팀에서 진행하고 있는 mm, cm 단위의 작은 병변 부위에 이식할 수 있는 오가노이드 개발이라고 생각한다.”
◇ 기업·연구기관 모두 경험한 ‘현장형 연구자’
손미영 센터장은 현재 세계적인 오가노이드 전문가 중 한 명으로 손꼽힌다. 실제로 앞서 소개한 3D 장 오가노이드 기반 줄기세포 대량 배양 연구 성과는 지난 1월 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 게재되기도 했다. 하지만 손미영 센터장의 연구가 처음부터 순탄하기만 한 것은 아니었다. 여러 기업을 거친 후, 2005년 생명연 입사하면서 본격적인 오가노이드 연구를 시작할 수 있었다.
-오가노이드를 전문적으로 연구하게 된 계기가 있다면
“생명공학도로서 처음 연구하던 주제는 ‘줄기세포’ 관련 분야였다. 2000년대 초반 연구하던 당시 줄기세포 연구 분야는 2005년 황우석 박사 논문 조작 사건 이후 크게 위축됐다. 때문에 새로운 연구 분야를 개척하는 연구자들도 많았다. 이때 제가 눈을 돌린 분야가 바로 오가노이드였다. 특히 2012년 노벨 생리의학상을 받은 일본 야마나카 신야 교수의 연구가 눈에 띄었다. 당시 야마나카 교수는 유도만능줄기세포를 개발해 수상했다. 이를 활용하면 줄기세포 기반의 오가노이드를 만들어낼 수 있을 거라 생각했다. 이후 2013년부터 본격적인 줄기세포 기반 오가노이드 연구를 진행했다.”
– 기업에서도 연구활동을 했던 것으로 알고 있는데
“생명연에 입사하기 전 6년 간 국내 바이오 스타트업과 바이오 대기업 연구원으로 근무했다. 기업에서의 연구활동은 연구기관과는 전혀 다르다. 기업은 기다려주지를 못한다. 첫 번째 근무지였던 바이오벤처기업은 꾸준한 투자가 어려웠다. 때문에 장기 연구를 통한 성과를 얻는 것은 불가능했다. 두 번째 근무지인 대기업 역시 마찬가지였다. 완전한 바이오 전문 기업이 아니다보니 신약개발 프로젝트를 진행하는 것이 쉽지 않았다. 기업 전체의 작은 부속품으로써 일을 해야 했기에 창의적인 연구보다는 수익과 연결된 연구에 집중해야했고, 바이오 분야는 단시간에 성과를 얻는 것이 어렵기 때문에 여러 가지 힘든 부분이 많았다. 제대로 된 연구 활동을 시작한 것은 2005년 생명연에 입사하면서부터였다. 생명연에 와보니 연구하고 논문만 쓰는데도 월급이 나와 신기했다. (웃음)”
– 연구기관과 기업의 연구방식 장단점을 비교해보자면
“연구자에겐 부적합할지도 모르지만 기업 연구가 무조건 잘못된 것은 아니다. 연구기관의 경우 비교적 긴 호흡으로 장기 연구를 진행할 수 있지만 자칫 느슨해질 수 있다는 한계가 있다. 반면 기업 연구는 템포가 빨라 장기 연구엔 부적합하지만 하루가 다르게 변화하는 글로벌 경쟁에서는 적합하다는 장점이 있다. 따라서 기술 사업화 및 단기 연구, 조직연구에는 기업 스타일이, 국가 아젠다 해결을 위한 대규모 프로젝트와 장기 연구에는 연구기관의 방식이 적합하다고 생각한다. 쉽게 말해 학계에서 할 수 있는 연구와 출연연에서 할 수 있는 연구, 산업기관에서 할 수 있는 연구가 다르다고 볼 수 있다.”
– 윤리적인 문제로 연구에 제약을 받은 적은 없는지
“연구 자체에 제약을 받은 일은 없다. 대신 국내 줄기세포, 오가노이드 연구는 그 어떤 국가보다도 엄격한 규제를 받아 진행되고 있다. 현재 오가노이드 연구는 인체 유래물(인체로부터 수집하거나 채취한 자원) 연구에 해당한다. 따라서 연구를 진행하기 위해선 연구윤리심의위원회(IRB) 승인도 반드시 받아야 한다. 설사 연구원이 자신의 혈액, 피부 조직을 사용해도 이 승인 없이는 연구를 할 수 없다. 때문에 승인엔 최소 6개월에서 1년 넘게 걸리는 경우도 있어 불편하기도 하다. 하지만 줄기세포라는 단어에서 오는 불안감은 이해할 수 있다. 물론 이처럼 강력한 규제를 기반으로 연구가 진행되기 때문에 걱정은 안하셔도 된다. 연구 윤리를 준수하면서도 생명연에서 개발한 독자적 원천 기술을 활용한 다양한 오가노이드 활용 기술을 연구하는 것이 저의 목표기도 하다.”
– 정부도 바이오산업 성장에 속도를 내고 있다. 조언을 해주신다면
“현재 주목할 만한 정부의 오가노이드 사업은 ‘바이오 국가첨단전략산업 특화단지’ 조성이다. 지난해 12월부터 여러 지자체에선 이 특화단지 유치에 총력을 기울이고 있다. 경기, 강원, 인천, 대전, 충북, 전북, 전남 등 여러 지자체에서 이 사업에 지원한 것으로 알고 있다. 이때 공모 지정 기술에 오가노이드가 포함된다. 고품질 오가노이드 재생치료제 개발 및 제조에 필요한 오가노이드 분화 및 배양 기술이다. 즉, 산업통상자원부 등 정부 기관 입장으로 보자면 오가노이드 재생치료제의 생산과 임상을 동시에 진행할 수 있는 곳이 필요하다. 또 이 기술로 전후방 산업을 지원할 수 있는 지자체가 가장 우선순위로 선정될 가능성이 있다고 본다. 또한 의약품 제조를 위한 ‘제조품질관리기준(GMP)’ 시설, 첨단 재생의료가 가능한 병원 인프라도 오가노이드 재생치료제 산업 연구에 필요할 것이라고 생각한다.”
– 새로운 연구 목표가 있다면
“일단 올해는 현재 연구 중인 기능성 장 오가노이드 기반 재생치료제의 비임상 연구를 완료하는 것이다. 이를 위해 생명연 미래형동물자원센터와 협업 중이다. 현재 인간 유도만능줄기세포 유래 장 오가노이드 재생 치료제의 동물 실험 등이 진행 중이며 올해 마무리 될 것으로 예상된다. 이런 결과들을 통해 올해 안에 국가첨단전략기술로 지정된 장 오가노이드 재생치료제의 효능과 효율성을 보여드리고 싶다.”
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